炔作為一種基本的結構單元廣泛存在於天然產物、生物活性分子和功能材料中。在過去的幾十年裡，過渡金屬催化的Sonogashira偶聯被證明是合成取代炔烴的最高效和最可靠的方法之一，在構建C(sp
2)-C(sp)鍵方面也得到了很好的應用。然而，傳統的Sonogashira型C(sp3)-C(sp)構建主要是依賴滷代烷烴與末端炔烴的偶聯（scheme 1a），但具有一定的侷限性。因此開發新型C(sp3)-C(sp)鍵的構建方法具有十分重要的意義。
2016年，武大雷愛文課題組在多金屬催化惰性烷烴的直接氧化自由基炔基化方面取得了重要進展（Nat. Commun. 2016， 7， 11676）。他們通過使用Cu(OTf)2，Ni(acac)2和AgOAc 的催化劑組合，使原位產生的烷基自由基可以與末端炔烴發生偶聯（scheme 1b）。而近日，該課題組又成功實現了不同烷基源與末端炔烴的交叉偶聯，並對其反應機理進行了細緻的研究（scheme 1c）。該轉化進一步擴展了構建C(sp3)-C(sp)鍵的方法，相關研究成果發表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.8b02745）。
文章中報道了四種不同烷基源與端炔的交叉偶聯反應：
1）四氫呋喃甲基自由基的氧化炔基化
炔丙基四氫呋喃可用作合成一些生物活性化合物和功能材料的有用中間體。作者基於 Chemler之前的報道（四氫呋喃甲基自由基可以由4-戊烯-1-醇衍生物在二價銅氧化條件下產生），首先嚐試了4-戊烯-1-醇衍生物和末端炔烴的串聯氧化環化/ C(sp3)-C(sp)交叉偶聯反應。
作者發現，在Cu(OTF)2，CuOAc，Ni(acac)2和Ag2O共同催化下，4-戊烯-1-醇（1a）與對甲基苯乙炔（2a）可以以70％分離產率反應得到3a（scheme 2）。帶有給電子基，吸電子基和鹵化物取代基的苯乙炔以及其它芳族炔烴如2-乙炔基萘和2-乙炔基噻吩都可以與1a 反應得到相應的目標化合物（3b-3h）。脂肪族炔烴也顯示出了良好的反應活性（3i - 3l）。同時，多種伯醇與2a也可以反應得到相應的目標產物（3n - 3u）（scheme 3）。值得注意的是，這種轉化也可以應用於螺雙環雜環的合成。隨著取代環大小的增加，反應收率從80％增加到94％（3q - 3t）。在稍微改變反應條件後，仲醇和叔醇也能夠提供期望的產物（3v - 3y）。
2）α-氰基烷基自由基的氧化炔基化
2，2-偶氮二異丁腈（AIBN）是有機合成化學和聚合物化學中使用最廣泛的自由基引發劑之一。已知AIBN及其類似物在溫和條件下可以產生α-氰基烷基。作者由此設計並開發了由AIBN和末端炔烴直接合成炔丙腈的新方法（scheme 4）。
作者在條件優化中發現Cu(OTf)2，CuI，Fe(acac)2和AgF 的催化劑組合能夠有效地促進異丁腈自由基與末端炔烴的交叉偶聯。含有給電子基或吸電子基的苯乙炔均具有較好的反應性（4a – 4e）。2-乙炔基噻吩也可以以55％收率得到所需產物（4g）。其他AIBN的類似物如2，2-偶氮二（2-甲基丁腈）表現出與AIBN（4h）相似的反應性，而1，1'-偶氮二（氰基環己烷）的反應活性有所降低（4i）。
3）甲基自由基的氧化炔基化
過氧化物是一種有效的甲基化試劑。作者發現以Cu(OTf)2，Ni(acac)2和AgOAc的組合作為催化劑，以過氧苯甲酸叔丁酯（TBPB）為甲基源，可以很好的實現末端炔烴的甲基化（scheme 5）。給電子和吸電子基團取代的苯乙炔、脂肪族炔烴均能以良好的收率提供所需的甲基化產物。除了甲基化之外，該方法也適用於用相應的過氧苯甲酸烷基酯對末端炔烴的乙基化和丙基化，但反應收率有所降低（5j和5k）。
4）脂肪醛脫羰基後的烷基氧化炔基化反應
脂肪醛在特定條件下可以脫羰基提供位點特異性烷基自由基。作者通過使用Cu(OTf)2，Fe(acac)2和AgOAc作為組合催化劑和DTBP作為氧化劑，實現了脂肪醛和末端炔烴的脫羰基C(sp3)-C(sp)交叉偶聯反應（scheme 6）。含有給電子或吸電子基的苯乙炔均可以與環己醛反應得到脫羰基交叉偶聯產物。非環狀的醛也可以發生這種轉化，但收率有所降低（7g-7i）。
對反應機理的研究
作者設計了一系列對照實驗來探索反應體系中每種催化劑的作用。實驗證實Cu(OTf)2在該轉化中起著關鍵作用（Table 1， entry 2），而銀催化劑對反應收率影響很小。在不存在AgOAc的情況下仍可獲得中等的收率（Table 1， entry 5）。作者在標準反應條件下以EPR進行監測，觀察到了明顯的Cu(II)信號，並且該Cu(II)信號與沒有配體的Cu(OTf)2以及有dppb 做配體的Cu(OTf)2的信號不同，表明反應過程中產生了新的Cu(II)物種（figure 1）。進一步的實驗結果表明，炔基銅（II）物種很有可能是反應的關鍵中間體。作者發現Ag（I）和Cu（I）催化劑可以通過與碳-碳三鍵配位來調節C（sp）-H鍵裂解的反應速率。當反應體系中不存在鎳催化劑時，Cu（OTf）2 / AgOAc 的組合僅得到收率為6％的偶聯產品7a。而且不同的鎳催化劑對反應影響也很大。作者同時還探索了體系中配體的作用，實驗結果表明配體對於獲得良好的反應收率是必不可少的， 作者認為dppb配體在反應過程中可以起到穩定鎳配合物的作用。。
在瞭解了每種催化劑在自由基炔基化反應中的作用後，作者以1，1-二苯基乙烯為自由基捕獲劑分別對四種不同類型的偶聯反應進行了自由基捕獲實驗（scheme 7）。結果發現這些反應均可以觀察到1，1-二苯基乙烯與烷基自由基的偶聯產物，證實了這些轉化均是經歷了自由基炔基化的過程。
最後，作者為該轉化提出了一種可能的反應機理（scheme 8）：最初，2a的 C(sp)-H鍵在Cu(OTf)
2 / AgOAc-助催化下被活化產生炔基銅（II）配合物（B）。之後，在Ni(acac)2和B發生轉金屬化得到Ni（II）配合物（A）。同時，原位生成的叔丁基自由基對環己烷奪氫產生環己基自由基，其與A反應得到炔基化產物7a和Ni(acac)。最後， Ni(acac)被DTBP氧化得到 Ni(acac)2完成催化循環。對於由其他自由基源產生的烷基自由基，作者認為會有類似的反應機理。
結語：武大雷愛文課題組開發了一種末端炔烴參與的多途徑直接構建C(sp3)-C(sp)鍵的方法。通過選擇合適的催化劑組合，從不同方法產生的烷基自由基都能夠與末端炔烴偶聯。該轉化與傳統的Sonogashira偶聯反應相互補。作者經相關實驗證明了反應體系中每種催化劑的作用，並提出了該轉化可能的反應機理。
閱讀更多 化學加網 的文章
