當時朱厚照南巡出來已經一年了，皇帝在南京一直待到正德十五年的閏八月，本來計劃還要去蘇杭、湖廣周遊，但皇帝決定回京了。
皇帝的南巡是自己付出很大代價硬出來的，一路上官員的冷淡也令正德頗有感觸，在南京停留期間，似乎有人對朱厚照發出警告，讓他回去。有人將綠色的豬頭扔到了朱厚照的寢宮內，在牛首山遊玩的時候，不知是誰，將皇帝劫持了一個夜晚。在這種情況下，再繼續巡遊下去已經沒有意義。
皇帝此次的南巡並不似表面上那麼風光，他顯得心事重重，官員們不斷的威脅，藩王的造反，身邊人的難以捉摸，這些都使得朱厚照對局勢擔憂起來，還是早日回京吧。朱厚照臨行前來到明孝陵向老祖宗辭行，然後沿著來路北上。北歸途中，朱厚照來到前三邊總制楊一清的家裡，楊一清跟朱厚照談了一個夜晚，楊一清告訴皇上，在你沒有子嗣的情況下，如果繼續這樣一意孤行，人們就會廢了你。
楊一清的話令朱厚照冷到了極點，他什麼也不想再說了，皇帝繼續北上，他又來到淮安清江浦這個地方。皇帝開始獨自划船遊玩，此時已經是黃曆九月天了，前面有個閏八月，按西曆推算則是十一月份，也許是天氣的陰冷，加上皇上一直心神不寧，所以駕船不穩，船翻落水，後面跟著的侍衛趕緊跳入水中將朱厚照救了起來。朱厚照被救起來後開始一病不起，他患了感冒，而且這種感冒引起了肺炎，皇帝開始咳嗽。
我們的皇帝雖然風流倜儻、不拘小節，但他實際上孤獨、焦慮。文臣們的恐嚇、身邊人的陰晴、子嗣繼承問題都深深困擾著這位皇帝。
當朱厚照一個人躺在病床上的時候，沒有人關心他，所有人都在關心由誰來繼位，後面選了嘉靖朱厚熜，那麼就等著朱厚照豹房死去。
世事皆如此，人情皆如此，皇帝也不能例外。
正德十六年（1521年）三月十三日夜間，正德皇帝風雨飄搖的生命在豹房中結束了，臨行前，他將身邊的兩名低級宦官叫過來說道：“轉告皇太后，國家大事還是要跟大臣們多商議，過去有些錯事，都是我做的，跟你們這些人沒有關係。
”就此離世。
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