近日，四川大學秦勇課題組報道了海洋生物鹼(+)-Sarain A的四環骨架的不對稱合成，相關成果發表在
Org. Lett.上。DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02779(+)-Sarain A（1）於1986年從一種海綿Reniera sarai中提取出，並被證明具有抗腫瘤、抗菌、殺蟲和抗氧化活性。近年來，Overman課題組（2006）、Fukuyama課題組（2015）等分別報道了(+)-Sarain A的全合成，但作者別出心裁，將注意力放在其獨特的四環骨架（2）上。作者設想通過8和9的Diels-Alder反應和Ireland-Claisen重排構建立體化學中心6，並引入疊氮構建氮雜環丙烷中間體5，通過氮的親核開環構建骨架中的二氮雜三環十一烷核心（4），再引入烯基側鏈進行RCM反應構建骨架中的十三元大環（2）（Scheme 1）。
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合成路線始於對逆合成分析中Diels-Alder反應的兩個底物的製備（Scheme 2）。用二氧化錳氧化烯丙醇10，以70%的產率得到烯基醛11，再用TBSOTf和Et3N處理得到二烯8，產率為80%。接下來，作者將酯12用鹼水解得到酸13，其與樟腦磺酸的手性助劑14通過EDC/DMAP進行偶聯，以兩步收率61%得到親雙烯體底物9，9與8在甲苯中迴流，發生Diels-Alder反應，以66%的產率和12:1的dr選擇性得到環己烯產物15。值得一提的是，Lewis酸（Et2 AlCl, AlCl3, Sc(OTf)3等）不能引發這一D-A反應，因為8的硅基部分對Lewis酸敏感。用四氫鋁鋰處理15脫除手性助劑X和TBS保護基並還原羰基，再用TBSCl選擇性保護伯醇得到16。16與酸17通過Mitsunobu反應發生構型翻轉的酯化反應得到酯7，再在KHMDS / TMSCl / Et3N條件下在-78 ℃發生Ireland-Claisen重排，以91%的產率和3:2的dr選擇性得到羧酸18，接著通過Barton的一鍋法脫羧法得到關鍵中間體官能化環己烯20，產率為72%。
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從20出發，作者開始構建(+)-Sarain A的二氮雜三環十一烷核心骨架（Scheme 3）。用TBAF脫除20的硅保護基，再通過甲磺酰化和親核取代以總產率67%得到腈21，其通過DIBAL-H和NaBH4的連續還原得到醇22，兩步收率為90%；再使用PPTS和TBSCl將22的MOM保護基轉為TBS保護基得到23。23在m-CPBA作用下發生環氧化，收率為90%；再用Me2AlCN對環氧化物進行開環和取代，最後通過Martin試劑脫水得到烯基腈24，兩步總產率為72%。用TBAF處理24脫去硅保護基，再通過甲磺酰化和疊氮取代，以高收率得到關鍵中間體二疊氮化物
6。在o-DCB中加熱到180 ℃，6消去一分子氮氣發生氮雜環丙烷化，以36%的產率得到25，同時有41%的四唑產物26生成。分離得到25後，用三苯基膦還原另一個疊氮基團得到伯胺，再在CeCl3催化下分子內親核進攻打開氮雜三元環得到二氮雜三環十一烷4，兩步總收率為67%。
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得到關鍵骨架4後，作者著手完成分子中的十三元大環（Scheme 4）。使用對甲苯磺酰氯處理4，可得到兩種單保護產物27a（44%）和27b（41%），後者可通過Li/萘復原為4。27a通過溫和的催化氫化脫去苄基保護基，以81%的產率得到醇28，其與醛29進行還原胺化得到氮上帶端烯側鏈的胺30，產率為89%。30的羥基通過DMP氧化和Wittig亞甲基化得到二烯3；3再在Grubbs I催化劑作用下進行RCM反應，產率為79%，最後以75%的產率氫化得到目標產物
2.
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總結：秦勇教授課題組完成了(+)-Sarain A的核心骨架4 的不對稱合成，其關鍵步驟是通過疊氮化物構建氮雜環丙烷並進行分子內親核開環得到二氮雜三環十一烷骨架。同時，通過Ireland-Claisen重排構建手性中心和RCM構建大環的步驟也可圈可點。該項研究或將為Sarain A一系天然產物的全合成提供新的思路。
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