基因工程腸道細菌:一顆冉冉升起的抗瘧新星

每年夏秋時節,我們總免不了被蚊子叮上幾口。對於身居中國大城市的我們,被叮咬之後不過紅腫瘙癢上幾天;而對於籠罩在瘧疾、登革熱、黃熱病和寨卡等蚊媒傳染病陰雲下的非洲、東南亞及南美地區的人們,蚊子的叮咬可能就是“死亡之吻”。種種蚊媒傳染病之中,要屬以按蚊為傳播媒介的瘧疾最為嚴重,發病率和致死率始終居高不下。據世界衛生組織報告,全世界約一半人口面臨瘧疾風險,年死亡人數近50萬。

瘧疾由受瘧原蟲感染的雌性按蚊通過叮咬傳播。多年來,人們都在尋找能夠有效防控瘧疾的方法。其中,殺滅作為傳播媒介的按蚊是方法之一,但大量化學殺蟲劑的使用已使蚊蟲產生普遍抗性,況且蚊子作為自然界食物鏈中的一部分,對其趕盡殺絕可能會引起生態災害。因此,靠消滅蚊子來消除瘧疾不太現實。那麼,有沒有可能直接殺滅瘧原蟲而不傷蚊子呢?

為了證明這種想法的可行性,我們需要了解按蚊傳播瘧原蟲的整個過程。當雌性按蚊叮咬了瘧疾病人,含有瘧原蟲的血液就進入按蚊腸道。在那裡,瘧原蟲雌雄配子結合形成合子,合子又成為動合子穿透中腸上皮細胞發育為卵囊,卵囊破裂後釋放出成千上萬子孢子進入按蚊血腔,最後彙集於唾液腺,隨著按蚊下一次叮咬被注入下一個受害者體內。值得注意的是,儘管成千上萬的瘧原蟲會隨著吸血進入按蚊腸道,但最終能成功突破中腸形成卵囊的不足0.1%,絕大多數都在中腸內被殺死。也就是說,按蚊中腸是瘧原蟲發育的瓶頸。這種現象令科學家們眼前一亮:如果利用這一薄弱環節,採取手段將瘧原蟲全部殲滅,不留一個漏網之魚進入按蚊血腔,不就阻斷了瘧疾傳播嗎?為達到這個目的,有人把目光投向按蚊腸道共生細菌——一群可與瘧原蟲短兵相接的細菌。經遺傳改造能夠表達抗瘧原蟲基因的共生細菌通過飼餵進入按蚊腸道,就能助按蚊一臂之力,將瘧原蟲扼殺於中腸。然而,問題在於,如何將這些抗瘧細菌快速散播到野外的蚊群中。

今年9月底在國際權威學術期刊《科學》(Science)上發表的題為“利用工程腸道共生細菌助力蚊子抵抗瘧原蟲”(Drivingmosquito refractoriness toPlasmodiumfalciparumwith engineered symbiotic bacteria)的研究論文中,中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態研究所王四寶研究組聯合美國約翰霍普金斯大學合作者們攻克了這一難題。王四寶研究團隊從按蚊體內分離到兼具垂直和水平傳播能力的沙雷氏菌屬新菌株AS1。這種共生細菌不僅能由雄蚊通過交配水平傳遞給雌蚊,還可通過粘附在卵殼表面經雌蚊產卵垂直傳播給後代蚊蟲,從而在蚊群中代代相傳。此外,該共生菌在瘧蚊中的散播,不受按蚊種間或種群間存在生殖隔離的制約。如此看來,AS1可謂抗瘧基因的完美載體。後續研究中,研究團隊對AS1菌株進行改造,使之高效分泌表達5種不同抗瘧機制的效應蛋白,能在多種按蚊腸道內高效特異地殲滅瘧原蟲,使按蚊成為無效瘧疾媒介,從而在源頭上切斷瘧疾傳播。這種“多彈頭”攻擊策略也有助於減少瘧原蟲抗性的產生。同時,該共生菌不影響蚊蟲壽命,具有生態環境安全性。這項研究為抗瘧基因快速散播到整個蚊群提供了安全高效的驅動系統,解決了如何驅動抗瘧基因擴散到整個蚊群中的挑戰,為從源頭上阻斷瘧疾傳播提供新“武器”。

也許在不久的將來,在瘧疾肆虐的疫區,人們只需放飛幾箱攜帶抗瘧AS1共生菌的雄性按蚊,或是向容易滋生孑孓的水塘投放一些抗瘧AS1菌。雄蚊將尋找當地雌蚊交配,把細菌傳給雌蚊,雌蚊產卵時又傳給幼蚊;即使有些卵本來沒有攜帶抗瘧AS1,也可以由於雌蚊將卵產在含有抗瘧AS1的水塘中而獲得這種細菌。就這樣,抗瘧AS1迅速擴散到整個疫區的蚊子體內,一場場瘧原蟲殲滅戰在雌蚊中腸打響。一段時間後,人們將發現瘧疾的陰霾漸漸消散,面對蚊子叮咬無需如臨大敵了。

事實上,不僅僅瘧疾,關於AS1的研究成果也為其它蚊媒傳染病(登革熱、寨卡等)的防控提供了新的策略。而通過改造媒介昆蟲共生菌來防治蟲媒病害,更是為其他蟲媒傳染病乃至植物蟲媒病害開闢了新的思路。

基因工程肠道细菌:一颗冉冉升起的抗疟新星
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