氰基是天然產物和藥物的重要結構部分。目前，已有超過50種含芳基腈和乙烯基腈的藥物上市或正在臨床開發中，用於治療多種疾病（Figure 1）。此外，氰基還可以作為官能團通用中間體轉化為其他官能團如胺、酸、醛、酰胺、異氰酸酯、酮、酯以及雜環。
截圖需要放大至75%
芳基腈可以由芳基鹵化物與氰化物通過過渡金屬催化偶聯合成，氰源包括KCN、NaCN、Zn(CN)2和K4[Fe(CN)6]以及丙酮氰醇（ACH）和TMSCN（Scheme 1A）。然而，由於氰化物陰離子與催化劑之間存在相互作用，易導致催化劑失活。此外，上述氰源均具有高毒性或低溶解性。因此，餘金權、Sukbok Chang和焦寧等人開發了新的策略即利用現成的試劑原位生成CN（Scheme 1A），但這些方法均需要高溫和氧化劑，從而限制了底物範圍。乙烯基腈可以通過炔烴的氫氰化合成，因此，通過活化較小毒性試劑中的C-CN鍵替代有毒的氰源，對合成此類有機腈具有重要意義。Yamamoto和Jones課題組實現C-CN與化學計量的金屬配合物氧化加成，Nakao課題組報道了分子內芳基氰化反應，其他課題組也進行了很多相關研究。但是，通過炔烴的氫氰化來合成烯基腈的區域或構型選擇性問題尚未得到解決（Scheme 1A）。近日，清華大學廖學斌研究員課題組報道了一種鎳催化的氰化方法，可以在溫和條件下將C-CN活化實現CN基團轉移合成芳基腈以及炔烴的氫氰化（Scheme 1B），該成果發表於近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b04586）。
為了尋找替代的氰源，作者首先嚐試了無毒、易溶且易得的4-氰基吡啶N-氧化物（2a，Table 1）。在初步探索中，作者選擇4-碘聯苯（1a）作為模型底物篩選了配體如聯吡啶、鄰二氮菲、聯喹啉和膦配體，其中4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶（L1）效果最佳。接下來，通過篩選鎳催化劑發現，廉價的無機鹽NiCl2效果最佳。既沒有催化劑也沒有配體的反應未得到產物，作者還發現NaI對反應至關重要，不加NaI會導致收率顯著降低以及加氫脫滷副產物形成；鋅粉可以作為鎳催化劑的還原劑；三氟乙酸酐（TFAA）對C-CN鍵的活化起著關鍵作用。此外，不加KF時，收率降至78%，但其作用尚不清楚。最後，作者考察了2a的兩種區域異構體即3-氰基吡啶N-氧化物（2b）和2-氰基吡啶N-氧化物（2c）作為氰源的可能性，發現二者收率更低或未得到預期產物。因此，作者最終選擇用N-氧化物2a作為CN源。
在確定最佳反應條件後，作者考察了芳基碘化物的適用範圍（Table 2）。通過實驗發現，該反應可以允許芳基碘化物含有電中性基團、給電子基團和吸電子基團，還可以耐受各種官能團如酯、酰胺、醚和羥基。當底物含鄰位取代基時，不會顯著影響收率。此外，雜芳基碘化物也可以良好的收率得到相應的氰化產物。
接下來，作者研究了各種芳基溴化物的氰化反應（Table 3）。由於芳基溴的活性通常低於芳基碘，作者將反應溫度升至60 ℃。含富電子或電中性基團（如PhO-，MeO-和t-Bu）的芳基溴化物可以高收率得到預期產物，含缺電子的芳基溴化物可以中等收率得到產物，未保護的吲哚部分不受反應條件影響。此外，芳基三氟甲磺酸酯也可以高收率得到相應的氰化產物，而芳基氯化物需要苛刻的條件才能以低收率得到氰化產物。
考慮到烯基腈藥物的重要性，作者將注意力轉向炔烴的氫氰化（Table 4）。首先，作者選擇二芳基炔烴作為底物，通過條件篩選出無需NaI的最佳條件，其中配體L3表現最佳。芳烴上含電中性、富電子或吸電子基團的二芳基炔烴均可以良好的收率和優異的E-選擇性轉化為氫氰化產物，並可以耐受甲氧基、氟、三氟甲基、氯和酯等官能團。此外，該反應條件還可以耐受雜環芳烴：二苯硫基乙炔可以很好的收率進行氫氰化，但構型選擇性較差。儘管上述反應均能選擇性得到氫氰化產物，但仍能在改良的條件下得到熱力學產物即Z-構型腈。
隨後，作者將考察範圍擴展到末端炔烴（Table 5）。在最佳反應條件下進行氫氰化，可以高收率得到馬氏加成產物。該條件無需配體，但需要向反應體系中加水；另外，KF可以加速氫氰化反應。接下來，作者考察了端炔氫氰化的底物範圍。含電中性或給電子基團的芳基炔烴可以中等到良好的收率得到馬氏產物。然而，當用4-乙炔基苯胺為底物時，由於苯胺與TFAA反應，得到三氟乙酰胺10g'而非10g。當芳烴上含吸電子取代基時，可以中等至良好的收率進行氰化；該反應還可以耐受氟、氯、酰胺、縮酮和保護的胺等官能團；含未保護吲哚的端炔的反應具有優異的收率。此外，通過該方法可以直接合成ibuprofen前體。
然後，作者將上述芳基端炔的氫氰化條件應用於脂肪族端炔仍可以良好的收率和優異的區域選擇性得到馬氏加成產物（Table 6），並且可以耐受磺酸酯、酰亞胺、酯、氰基、氯化物、縮酮等官能團。此外，炔烴中的羥基也具有良好的耐受性。
接下來，作者利用開發的氫氰化方法嘗試通過"一鍋法"合成飽和腈。在氫氰化後，向反應混合物中加入NaBH4可以中等至良好的收率得到飽和腈產物（Table 7）。為了說明該方法的潛在應用，作者利用市售的1-乙炔基-4-異丁苯（
9o）進行上述反應得到氰基化合物13p，再水解得到ibuprofen，總收率為43%。另外，將乙烯基腈10a氧化可以88%的收率得到環氧酰胺15a。
為了瞭解氰化反應的機理，作者研究了形成有機鋅中間體的可能性。在不加鎳催化劑和配體的標準條件下，用芳基碘化物和芳基溴化物進行反應後，加入HCl水溶液（1.0 M）淬滅。芳基碘的加氫脫滷極少（Scheme 2a），而芳基溴化物未反應（Scheme 2b）。未檢測到有機鋅形成表明鋅沒有直接插入有機碘或溴化物中，可以排除有機鋅中間體的過程。
為了闡明催化劑和配體的作用，作者合成了有機鎳絡合物6（Scheme 2c）。當用絡合物6為催化劑時，可以適中的收率得到腈（Scheme 2d）；6與N-氧化物2a的化學計量反應可以中等收率得到相應產物（Scheme 2e），表明6是催化循環中的關鍵中間體。此外，強氧化劑TEMPO可以完全抑制反應，因TEMPO可以防止鎳催化劑被Zn還原（Scheme 2f），表明該反應可能涉及單電子還原過程。
為了進一步瞭解該機理，作者進行了氘交換實驗。作者用DMF-d7替代無商業來源的DMAc-d9（Scheme 2g），但其收率較低。從DMF-d7的反應中未檢測到氘代產物，表明溶劑與底物之間沒有氘交換（Scheme 2h）。當用D2O時，隨著反應體系中D2O的加入量增加，氘代產物與總氫氰化產物的比率增加（Scheme 2i），表明水是質子源。
基於上述研究，作者提出了形成芳基腈的反應機理（Scheme 3A）。首先，預催化劑NiIIX2經鋅還原生成聯吡啶配體螯合的Ni0 I，然後與芳基鹵化物氧化加成得到NiII絡合物II，再經鋅還原得到芳基NiI絡合物III。隨後，在TFAA輔助下，與氰源2a氧化加成產生NiIII IV。最後，經還原消除得到氰化產物和NiI絡合物V。同時，NiI被鋅粉還原成Ni0。
此外，還提出了通過炔烴的氫氰化形成烯基腈的反應機理（Scheme 3B）。首先，預催化劑NiIIX2經鋅還原生成Ni0 I'，然後與炔烴配位生成中間體II'，再與水氧化加成得到NiII絡合物III'，其經鋅還原得到烯基NiI絡合物IV'。隨後，在TFAA輔助下，與4-氰基吡啶鎓氧化加成得到NiIII V'，其經還原消除得到氫氰化產物以及NiI絡合物
VI'。絡合物VI'經鋅粉還原再生活性Ni0 I'，然後進入下一個催化循環。
總結：
清華大學廖學斌研究員課題組開發了一種在溫和條件下通過鎳催化的C-CN鍵活化，由芳基鹵化物和炔烴分別合成芳基和烯基腈的方法。炔烴的CN插入，對二芳基炔烴表現出優異的E/Z-選擇性，而對端炔具有極高的馬氏加成選擇性。該方法具有廣泛的底物範圍、無毒的氰基來源、溫和的反應條件以及優良的E/Z-選擇性和區域選擇性，為合成含氰基化合物提供了一種有價值且安全的方法。
閱讀更多 化學加網 的文章
