前言
在我們臨床檢驗工作中，很多時候離不開鏡檢這個步驟，通過鏡檢我們能發現很多疾病，比如可以發現有核紅、血小板聚集、大血小板、白細胞聚集、異淋、異常淋巴細胞、原始細胞，甚至瘧原蟲等寄生蟲疾病。這些現象我們檢驗同行們或多或少都會遇到，今天我要講講我在血液組做血常規時發現的一例血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)的案例經過。我們做病房血常規時有個習慣，先把血液科、腫瘤內科和腫瘤放療科的標本先挑出來最早一批做，因為血液科病人的想血常規需要鏡下分類計數的特別多，而腫瘤科的病人經過放化療，有階段性的白細胞書特別低，達到危急值的報告標準時，需要第一時間通知臨床醫生，以便儘早進行臨床干預。2017年9月的一天，像往常一樣先做這些標本，把散點圖不好的，前一天有分類歷史的挑出來分類鏡檢。這時一個病人的血常規映入我眼簾，37歲，男性，輕度貧血，白細胞正常，血小板只有14×10
9/L，臨床診斷是“血小板減少待查？”我馬上查閱了該病人的血常規歷史記錄，沒有？是個初診的病人，ITP？TTP？DIC？我立刻推片鏡檢，還真有重大發現，塗片有7%的破碎紅細胞，而該患者的急診血凝也出來了，是基本正常的，於是我馬上想到了這個患者可能是個TTP，立刻給臨床醫生打電話溝通。因為我們都知道TTP是個急症，進展非常迅速，病死率極高。為提高臨床醫師對本病的認識，下面我詳述該病例的臨床診治經過，並簡要總結一下TTP的發病機制與鑑別診斷。案例經過
患者，中年女性，49歲。因“突發神志不清1h”入院。患者1h前無明顯誘因突發意識不清，無頭痛、無腹痛腹瀉，無關節疼痛，無尿急尿痛等不適。入院後查體: 體溫36.4℃，血壓117/80 mmHg，神志欠清，呼之有反應，認人不清，雙側瞳孔對光反射可，四肢肌張力Ⅳ級，病理反射（-）。淺表淋巴結未觸及腫大，胸骨壓痛陰性，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許溼羅音，肝脾肋下未及。多次查血常規發現血小板5-14×109/L。
輔助檢查：血常規：WBC 12.9×109 /L，中性粒細胞絕對值11.5×109/L ，RBC 3.6×1012/L，HGB 102.0g/L，PLT14.0×109/L。網織紅細胞相對計數0.097。血凝分析：凝血酶原時間10.9s，部分凝血活酶時間25s，D-二聚體430.0μg/L。生化檢查：總蛋白 57.20g/L，白蛋白 34.50g/L，乳酸脫氫酶 3986.60U/L，尿素14.65mmol/L,總膽紅素66.5μmol/L，直接膽紅素19.00μmol/L，間接膽紅素57.5μmol/L。乙肝表面抗體陽性。血紅蛋白電泳：未見異常血紅蛋白區帶;遊離血紅蛋白濃度150 mg /L; 抗雙鏈DNA（-）。骨髓象：增生明顯活躍，粒系增生活躍，各階段比例、形態無明顯異常。紅系增生明顯活躍，以中晚幼紅細胞為主，可見核出芽、H-J小體、花瓣核等改變。成熟紅細胞輕度大小不一；嗜多色性紅細胞易見。全片見巨核89個，分類50個，其中幼稚巨核細胞3個，產板巨核細胞1個，顆粒巨核細胞43個，裸核3個，血小板少見。血片：成熟紅細胞輕度大小不一，可見可見棘形紅細胞，頭盔形紅細胞，破碎紅細胞佔7%。細胞外鐵（+），細胞內鐵29%。骨髓+外周血塗片提示：溶血性貧血。直接抗人球蛋白、糖溶試驗及酸溶試驗、抗核抗體均陰性。腹部超聲正常。心電圖示: 竇性心律，心率70次/min，頭部CT及MRI正常。
外周血塗片可見棘形紅細胞，頭盔形紅細胞，破碎紅細胞佔7%。如圖1
圖1
案例分析
病例特點：
（1）病程短，進展迅速；
（2）神經精神症狀重，頭部CT及MRI正常；
（3）典型“三聯徵”：血小板減少，溶血性貧血及多變的神經系統症狀。
病程中無發熱，無腎功能損害。根據出現微血管性溶血性貧血和血小板減少，且直接抗人球蛋白陰性，及典型的臨床表現綜合考慮，診斷為血栓性血小板減少性紫癜。患者入院後給予脫水降顱內壓、止血、抗感染等治療，並連續輸注紅細胞懸液、血小板、血漿5d後，Hb上升到72.5 g/L，血小板未見明顯升高，入院5d後血液科會診TTP 診斷明確，行血漿置換（6次）+ 皮質激素( 甲強龍) +免疫抑制劑( 環孢素) 聯合治療，患者神志清楚，Hb達到115g /L，血小板189×109/L；LDH 216 U/L，總膽紅素10.7μmol/L，直接膽紅素4.5μmol/L，間接膽紅素6.2μmol/L。治療效果：患者精神症狀消失。血生化、血常規逐漸達正常範圍，好轉出院，院外激素規律減量並停用。隨訪１年，無疾病復發徵象。該病例唯一的遺憾是沒有進行ADAMTS13的活性檢測，因此塗片破碎紅細胞檢查對這種血栓性微血管病變就非常重要了。
總結
TTP是一組罕見的、急性致命性微血管血栓出血綜合徵。TTP發病率約每年2-8/百萬人群，以女性居多，且好發於育齡期[1]。研究TTP發病機制以及臨床分型的熱點為血清超大血管性血友病因子多聚體（ULvWF）、血管性血友病因子（vWF）裂解酶、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）抗體[2]。而臨床中，由於大多數患者的臨床表現缺乏典型的五聯徵，從而使疾病的早期診斷比較困難，並且疾病進展非常迅速，因此病死率極高[3]。根據病因及發病機制可分為先天性和獲得性兩大類，獲得性根據誘因可進一步分為特發性和繼發性; 特發性一般無明顯誘因，而妊娠、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、造血幹細胞移植等可引起繼發性TTP。典型臨床表現有微血管病性溶血性貧血、血小板減少性紫癜、中樞神經系統症狀，即三聯徵，如果加上發熱和腎臟損害就是五聯徵。微血管病性溶血性貧血的症狀主要是黃疸;血小板減少症的主要症狀有皮膚出血點、鼻出血、月經過多等; 大概50%-75%的TTP 患者可出現中樞神經系統症狀，如頭痛、神志不清、癲癇等; 部分患者可有急性腎功能衰竭，但相較於溶血性尿毒綜合徵( HUS) 並不嚴重，還可出現心功能紊亂、非特異性腹痛
[4-6]。1．發病機制
目前認為TTP發病機制主要涉及以下方面，其中ADAMTS13缺陷是TTP發病的中心環節。ADAMTS13在體內是用來裂解血循環中的大分子多聚體( ULvWF)的，當ADAMTS13 活性急劇下降時，血循環中過多的ULvWF與血小板所形成的複合物可引起血小板聚集，由血小板血栓引起的局部血管閉塞導致的器官局部缺血[5]。
1.1 血管內皮損傷
血管內皮細胞的生理功能與其分泌功能密切相關。感染或炎症、藥物、免疫異常[7]等均可損傷內皮細胞，使其發生活化或凋亡，導致分泌功能異常，如內皮細胞黏附分子（P-選擇素等）過度表達，IL-6、VWF異常釋放。
1.2 VWF質量異常
VWF是主要由內皮細胞分泌的多聚體，參與血小板粘附和運載凝血因子Ⅷ。血管損傷、腎上腺素等均可刺激內皮細胞產生超大型VWF多聚體（UL-VWF）。它介導血小板粘附內皮細胞表面的能力很強，還可直接介導血小板之間的聚集。VWF被作為是內皮細胞損傷或功能紊亂的標誌物之一。
1.3 ADAMTS13缺陷
VWF裂解蛋白酶被證實為基質金屬蛋白酶家族的第13位成員，命名為ADAMTS13。它由肝臟星狀細胞和內皮細胞合成，除直接酶解VWF外，新發現其羧基端還能以自由巰基化的方式直接抑制血小板聚集。遺傳性TTP是由編碼ADAMTS13的基因突變導致的先天性ADAMTS13缺乏所致。抗ADAMTS13自身抗體生成及補體的激活。特發性TTP約佔TTP患者的７７％，病因不明，多數與自身免疫紊亂有關，94%~97%獲得性TTP患者血漿中可檢測出抗ADAMTS13自身抗體[8]。繼發性TTP常見病因有自身免疫性疾病（多為系統性紅斑狼瘡）、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠、造血幹細胞移植等。目前認為其發病機制多與致病因素誘導抗ADAMTS13抗體形成（如噻氯匹定）或通過多途徑損傷內皮細胞（如氯吡格雷）有關[9]。
血漿置換（PE）是目前治療TTP的一線方案，一旦確診為TTP就應立即進行PE，聯合藥物治療如糖皮質激素不僅能快速補充患者體內缺乏的ADAMTS13活性，還能清除ADAMTS13抗體、血小板聚集因子、UVLWF等，可使TTP死亡率由95%降至9%-22%[10]；對於難治復發的患者，利妥昔單抗(RTX)是一種安全有效的治療方法，RTX是CD20 單克隆抗體，能快速的清除循環的B淋巴細胞以減少抗體的產生
[11]，RTX聯合PEX能減少PEX的次數及縮短病程，使TTP患者的複發率降低80%[12]。近年來也有一些用硼替佐米和艾庫組單抗，免疫抑制劑如長春新鹼、環孢素、環磷酰胺、硫唑嘌呤等方案嘗試治療復發、難治性TTP有較好的效果，多為個案報道[13,14]，尚無大規模研究。因此，迫切需要建立大量臨床數據資料，指導和規範免疫抑制劑在TTP治療中的使用。TTP的其他治療方法包括重組ADAMTS13、VWF抑制劑、抗血小板聚集藥物、抗凝、輸注血漿、脾切除等[15]。TTP臨床上表現多樣，要注意與HUS、HELLP、DIC、HIT等進行鑑別，詳細見下表[16,17]。
鑑別診斷
CAPS：災難性抗磷脂綜合徵 TTP：血栓性血小板減少性紫癜 HELLP：溶血，肝酶升高和血小板減少綜合徵 AFLP：妊娠急性脂肪肝 DIC：瀰漫性血管內凝血 HIT：肝素誘導的血小板減少症 HUS：溶血性尿毒症綜合徵 PT：凝血酶原時間 MAHA：微血管溶血性貧血 aPL：抗磷脂抗體 N/A：不適用 ADAMTS-13：VWD因子裂解蛋白酶 CNS：中樞神經系統
參考文獻
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