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什麼是 mRNA 疫苗？
mRNA 疫苗的組成
mRNA 又稱為信使 RNA，在遺傳過程中充當 DNA 與蛋白質之間的橋樑。 顧名思義，mRNA 疫苗就是以病原體抗原蛋白對應的 mRNA 結構為基 礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯後能刺激細胞產生 抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗產品。
mRNA 疫苗的發現始於 20 世紀 90 年代，美國科學家 Jon Wolff 團隊將 體外合成的 mRNA 經肌肉注射至小鼠骨骼肌內，發現在骨骼肌細胞內有 特定表達的蛋白生成，產生免疫反應。之後，mRNA 相關診療方式開始 研究應用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低穩定性和生產製備的侷限 性受到限制。近年來隨著 mRNA 合成、化學修飾和遞送技術的發展， mRNA 的穩定性和翻譯效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在腫瘤免疫 治療領域和突發傳染病領域顯示出巨大的商業價值。
mRNA 疫苗是如何發揮作用的？
mRNA 疫苗是通過以下步驟發揮免疫作用：
（1）基於已獲得的病原體抗原序列製備出對應的 mRNA，通過各種脂 質體遞送載體包裹 mRNA；
（2）將其注射至人體；
（3）mRNA 在細胞內釋放表達抗原蛋白，人體的免疫系統會識別這些 特異性抗原，刺激人體產生免疫反應。
mRNA 疫苗技術的優勢在哪裡？
疫苗研發的技術路線有哪些？
傳統的滅活和減毒疫苗：優點是免疫力持久、產量相對較高，但研發速 度慢、篩選難度高，針對新型傳染病抗原體存在未知的不良反應以及高 風險。
重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種）：是將可以表達病毒表面 抗原的基因序列通過基因工程方式轉入原核生物等表達系統中，在其表 達抗原蛋白後進行提取純化進而用於接種。優點在於生產工藝非常成熟，安全性和穩定性都很好；缺點是免疫原性相對較弱、需要添加佐劑，且 生產工藝較為複雜。重組蛋白疫苗是目前最為常用的疫苗開發技術，多 個疫苗大品種是採用這個技術路線進行開發。
病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗）：利用非致病性微生物搭載編碼 抗原蛋白的基因序列，直接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原 並引起機體的特異性免疫反應。病毒載體疫苗具有相關的突發傳染病疫 苗的成功經驗，目前的代表性品種是埃博拉病毒疫苗。
核酸疫苗（包括 DNA 疫苗、mRNA 疫苗）： 將編碼抗原蛋白的基因序列 與相關載體組合，直接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原蛋白 並引起機體的特異性免疫反應。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在遞送方式相 對簡單，且不會因為載體而引發機體免疫反應。但目前尚無用於人體的 疫苗產品獲批上市，因此對於該類疫苗的認知尚不夠充分。
mRNA 疫苗的優勢和特點？
相比於第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研發週期短（3-5 年）、相對安全 性、免疫應答時間長、生產週期短（40 天）等優勢。《mRNA 疫苗的開 發及臨床研究進展》等文獻認為，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能夠表 達胞內抗原的優點，同時克服了其免疫原性低、可能產生抗載體的非特 異性免疫的缺點，且沒有整合到宿主 DNA 的風險。但同時，mRNA 疫 苗的應用需要解決其穩定性較差、容易被降解的問題。
mRNA 疫苗的生產流程和關鍵技術點是什麼？
mRNA 疫苗的生產流程
mRNA 疫苗的生產流程包括 mRNA 的合成修飾、遞送和放大生產三個 部分。其中，最核心的開發難點和關鍵技術點在於合成修飾（提高 mRNA 分子的穩定性，防降解）和遞送系統（提高進入人體細胞的效率，使得 產生抗原刺激人體產生免疫反應） 。
mRNA 的合成修飾——提高穩定性
（1）利用基因工程製備出用於轉錄的質粒 DNA，以編碼特定 mRNA 序列，關係到 mRNA 的穩定性。一般質粒 DNA 的分子結構包括 5’帽子結構（Cap） ，5’非翻譯區（UTR），信號肽區（SP），編碼病原體抗原蛋 白的開放閱讀框(ORF)、裡面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配對序 列，3’非翻譯區（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結構。其中 5’帽子結 構和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結構用以增強 mRNA 疫苗的穩定性，使其 可以在在 5-25℃中暴露數週至 36 個月仍能保持其全部生物活性。通過 修飾 5’非翻譯區和 3’非翻譯區結構可以增強 mRNA 疫苗的半衰期，延長 疫苗的作用時間。
（2）以 DNA 為模板轉錄 RNA，獲得初始的 mRNA 分子。
（3）將帽子結構（Cap）添加至 mRNA 的 5’端完成 mRNA 的合成，提 高 mRNA 的穩定性；
（4）將合成的 mRNA 放入色譜柱中進行純化，除去雜質。
mRNA 的遞送——提高免疫效果
（1）利用載體遞送：早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作為載體進行遞送， 但由於病毒本身也會刺激人體產生免疫反應，可能會限制其運載能力。 近年來非病毒載體如脂質體納米顆粒（LNPs）、樹狀大分子、無機納米 粒子、陽離子細胞穿膜肽等應用廣泛。其中，脂質體納米顆粒（LNPs） 具有獨特的優勢：1）為球形囊泡，可將 mRNA 包裹在內，防止核酸酶 的水解。2）結構類似於細胞膜的脂質雙分子層，易與細胞融合，轉染效 率高。3）載樣量大，可遞送各種大小片段的 mRNA。4）不具有生物特 性，不產生免疫反應。因此，脂質體遞送是目前最常用的 mRNA 疫苗 遞送手段。
（2）原位注射：是直接將裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴結、瘤內等 部位。
（3）物理遞送：除了以上兩種方法，還有使用物理方法使得 mRNA 穿 透細胞膜，比如電基因槍、電穿孔法等。
mRNA 疫苗主要應用在哪些領域？
抗腫瘤 mRNA 疫苗
抗腫瘤 mRNA疫苗根據作用機理一般分為兩類，基於樹突狀細胞（DC） 給藥的 mRNA 疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗。（1）DC 疫苗：通過體 外轉錄後的 mRNA 轉染至 DC 後，在細胞質中翻譯形成抗原，和 DC 細胞作用激活 DC 細胞。將已激活的 DC 細胞注入人體，激發體內免疫 系統應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。 （2）直接注射的 mRNA 疫苗：以 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關抗原 的 mRNA 皮下注射入患者體內，從而刺激機體產生抗原抗體，抑制癌細 胞的增長。
目前臨床上抗腫瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Therapeutics、 BioNTech SE 及 CureVac AG 三家企業在研，其中 Moderna 的針對實 體瘤的 mRNA-4157 與 BioNTech 的針對轉移性黑色素瘤的 BNT122 進 展最快，均已開展臨床Ⅱ期試驗。
傳染病 mRNA 疫苗
針對傳染性病原體開發預防性疫苗是控制和阻止流行病大規模爆發的關 鍵。傳統的疫苗通常建立在整個病毒株的基礎之上，包括減毒疫苗、滅 活疫苗，也有基於病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統疫苗 在許多疾病的預防上起到了重要作用，但是面對急性暴發的傳染病，例 如此次的新型冠狀病毒，傳統疫苗的研發和生產週期太長，難以滿足控 制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開發平臺，而mRNA 疫苗就是破局的一個潛在方案。mRNA 疫苗能夠靶定病毒的保守 區域，直接在細胞中表達產生特定抗原，激活機體的免疫應答產生抗體， 從而達到預防傳染性疾病的目的。
目前開發的傳染病 mRNA 疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中進度最快的為 Moderna 針對鉅細胞病毒的 mRNA-1647， 處於臨床Ⅱ期。此外，針對 2019 年新冠病毒也開發了相關疫苗。
針對罕見病的 mRNA 疫苗
除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應用於罕見病治療領域，如 Moderna 公司用於治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mRNA-3704 和治療 丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。
mRNA-3927 項目：丙酸血癥是一種罕見的遺傳性代謝紊亂，由線粒體 酶丙酰輔酶 A 羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈現包括肌肉張力弱、喂 養不良、嘔吐以及更嚴重的心臟異常，癲癇和昏迷等症狀。重症患者唯 一有效的治療方法是肝臟移植。由於 PCC 酶的複雜性需要線粒體定位， 目前還沒有批准可治療丙酸血癥的根治性療法。mRNA-3927 通過編碼 線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶的α和β亞基，經由脂質納米顆粒遞送進患 者體內，嘗試使機體恢復 PCC 酶表達功能。該產品計劃在美國和歐洲 啟動一項開放標籤、多中心、劑量遞增Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
mRNA 疫苗的臨床安全性如何？
部分產品已公佈臨床Ⅰ期數據，顯示良好的耐受性和安全性
CureVac 公司的 mRNA 腫瘤疫苗 BI1361849(CV9202) I (b)期數據：在 入組的 26 位患者中僅有 4 位患者（15.4%）出現了≥3 級不良反應事件 (AEs)，其中兩例為疲勞症狀，一例吞嚥困難，一例出現發熱症狀。達到 預先設定患者的≥3 級不良反應事件率≤30%的主要終點，且沒有患者出 現免疫細胞因子風暴或死亡等臨床緊急不良反應事件(TEAEs)。試驗達到主要終點。
Moderna 公司的針對 H10N8 流感的 mRNA 疫苗臨床Ⅰ期數據：201 位 受試者中有 124 位(61.7%)出現了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等 輕微不良反應，沒有嚴重不良反應事件(SAEs)發生。試驗達到主要終點。
Moderna 公司的針對 H7N9 流感的 mRNA 疫苗（mRNA-1851）臨床Ⅰ 期數據：156 位受試者中僅有 4 例嚴重的不良反應事件發生(SAEs)。兩 例丙氨酸轉氨酶升高，一例天冬氨酸轉氨酶升高，一例出現血小板數目 減少。但這些指標異常的受試者均沒有表現出症狀，無需干預便恢復正 常了。試驗達到主要終點。
mRNA 疫苗國內外主要企業有哪些？
Moderna Therapeutics：行業先行者，獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床
Moderna 公司創立於 2010 年，創始人團隊來自哈佛，被稱為 mRNA 藥 物開發的先行者。公司專注於 mRNA 藥物研發，涵蓋傳染病，腫瘤，心 血管疾病和罕見遺傳疾病等領域。自 2014 年開啟第一個項目以來， Moderna 和默克、阿斯利康、Vertex 等戰略合作伙伴推進 24 項研發項 目，其中 12 項已進入臨床研究，進度最快的為針對實體瘤的治療性腫 瘤疫苗 mRNA-4157 與針對鉅細胞病毒的預防性疫苗 mRNA-1647，處 於臨床Ⅱ期。
目前針對新型冠狀病毒的mRNA疫苗研發進度最快的便是Moderna公 司開發的 mRNA-1273，針對新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S 蛋白） 。3 月 11 日獲批進入臨床Ⅰ期（NCT04283461）。 此臨床試驗旨在評估 3 種劑量的 mRNA-1273 疫苗接種對健康成人的安全性和免疫原性，以 28 天的時間間隔接種兩次。參考目前公佈的臨床試驗方案，預計有望在 2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗。
BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床Ⅱ期
BioNTech SE 成立於 2008 年，結合了免疫學、尖端治療平臺以及各種 患者分析和生物信息學工具，開發針對癌症以及其他疾病的個體化免疫 療法。BioNTech 擁有四大技術平臺，mRNA 療法平臺、細胞和基因治 療平臺、蛋白質療法平臺和小分子治療平臺，涵蓋腫瘤、傳染病和罕見 疾病等治療領域。臨床管線主要集中在 mRNA 腫瘤治療方面，其中與 Genentech 公司聯合開發的個體化 mRNA 腫瘤疫苗 iNeST（BNT122） 和免疫檢查點抑制劑聯用治療轉移性黑素瘤進展最快，處於臨床Ⅱ期。
在新型冠狀病毒 mRNA 疫苗研發方面，BioNTech 新冠病毒候選疫苗 BNT162 已與輝瑞、復星醫藥分別達成開發合作協議。臨床試驗預計有 望在 4 月下旬啟動。
CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發企業，3 個產品進入臨床Ⅰ期
CureVac 成立於 2000 年，是最早利用 mRNA 進行疾病預防和治療的生 物製藥公司。公司擁有 4 種 RNA 技術平臺：RNActive、RNArt、 RNAntibody 和 RNAdjuvant，專注於開發針對腫瘤、罕見病和傳染性疾 病的療法 mRNA 療法。2017 年 10 月，禮來與 CureVac 簽署 18 億美金 的合作協議，開發新型 mRNA 癌症疫苗。目前公司針對黑色素瘤等的腫 瘤疫苗 CV8102、針對非小細胞肺癌的腫瘤疫苗 CV9202 和針對狂犬病 病毒的預防性疫苗 CV7202 均已進入臨床Ⅰ期。
CureVac 的新冠病毒疫苗處於臨床前研發階段，預計到 2020 年 6-7 月 申報進入臨床試驗。
國內 mRNA 疫苗領先企業——斯微（上海）生物科技有限公司
斯微生物 2016 年 5 月在上海成立，是國內領先的 mRNA 藥物研發創新 型企業，專注於利用自主知識產權的脂質多聚物納米載體技術平臺 （LPP/mRNA®）進行創新 mRNA 藥物的研究和開發，治療領域包括癌 症、傳染病、蛋白缺陷類疾病和遺傳病等治療領域。2020 年 2 月 5 日， 君實生物公告出資1000萬元參與斯微生物的A+輪融資並獲得其2.86% 的股權。
公司與同濟大學附屬東方醫院轉化醫學平臺合作，快速推動新型冠狀病 毒 mRNA 疫苗研發，目前處在臨床前研發中。
投資建議
剛需行業，2020 年國產大品種進入放量期
疫苗是抗擊傳染性疾病的有利武器，隨著近年來疫苗開發技術的進步、 企業產品積累的深入針對新型傳染病的疫苗研發有望逐步加速，從病原 體發現到候選疫苗進入臨床試驗的週期不斷縮短。如果新冠病毒疫苗能 夠成功研發並順利實現產業化，將為民眾提供新型冠狀病毒免疫選擇， 同時為國家疾病預防控制貢獻力量，建議關注相關企業復星醫藥、智飛 生物、康泰生物、康希諾生物-B 等。
長期來看，2020 年起重磅爆款國產 13 價肺炎疫苗、2 價 HPV 疫苗逐步 上市，疫苗認知度持續提升，推動行業繼續保持較快增長，推薦智飛生 物、康泰生物、華蘭生物等。
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