新型口服抗凝藥在老年患者中的應用
Application of new oral anticoagulants in elderly patients
俞夢越
作者單位：100037 中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院心內科
通信作者：俞夢越，電子信箱：[email protected]
老年人是血栓栓塞性疾病的高發人群，且隨著年齡增長，其心房顫動(房顫)、冠心病、卒中及靜脈血栓栓塞症的發病率及病死率呈顯著增加趨勢，規範化的抗凝治療對降低血栓風險、預防心腦血管事件及改善預後具有重要價值。然而，由於高齡患者的缺血風險增加，出血風險同樣增加，臨床治療決策時需同時平衡缺血與出血風險，最終實現臨床淨獲益。
近年來，新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)正逐漸取代傳統的華法林而成為抗凝治療的首選。隨著新藥不斷出現，NOAC也被賦予了新的定義，即非維生素K拮抗劑口服抗凝藥，也有學者將其稱之為直接口服抗凝藥。NOAC包括直接凝血酶抑制劑(達比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。與華法林相比，NOAC僅針對凝血瀑布中的單靶點，抗凝效果確切，具有起效快、半衰期短、劑量反應關係良好、藥物間相互作用少、無需檢測抗凝強度、有特異性拮抗藥物等優點，大量的臨床試驗已證實NOAC的抗栓療效不劣於華法林，且安全性更高。目前，NOAC已廣泛用於非瓣膜性心房顫動(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)的血栓栓塞預防以及深靜脈血栓或肺栓塞的預防與治療，並獲得國內外相關指南的一致推薦。由於凝血酶相關途徑的激活參與了血栓事件的形成，後續研究進一步探討了NOAC在冠心病患者中的應用價值，為優化多靶點聯合抗栓治療提供了新思路。
1 NOAC在非瓣膜性房顫卒中
預防中的應用
目前，多個國家和學會都基於現有的循證醫學證據而制定了房顫診療指南[1-3]。我國近年陸續發佈、更新了《中國心房顫動患者卒中預防規範2017》以及《心房顫動：目前的認識和治療的建議2018》，這對我國房顫患者的規範化治療以及卒中的預防具有重要的指導意義。
心原性腦卒中是房顫致死、致殘的主要原因，而高齡房顫患者發生卒中的風險會顯著增加。因此，規範化抗凝治療對於預防房顫腦卒中的發生至關重要。RE-LY(達比加群)、ROCKET-AF(利伐沙班)、ARISTOTLE(阿哌沙班)及ENGAGE AF-TIMI 48(依度沙班)等一系列國際多中心的隨機對照研究證實，NVAF患者使用NOAC預防血栓栓塞的療效不劣於華法林，同時可減少出血風險，臨床淨獲益顯著。研究者納入這4項研究進行薈萃分析[4]，結果發現，標準劑量NOAC(達比加群150 mg 2次/d，利伐沙班20 mg 1次/d，阿哌沙班5 mg 2次/d，依度沙班60 mg 1次/d)與華法林相比可以顯著減少卒中、體循環血栓栓塞及顱內出血的風險。低劑量的NOAC(如達比加群110 mg 2次/d，依度沙班30mg 1次/d)預防卒中及體循環血栓栓塞的有效性與華法林相似，但出血性卒中及顱內出血的發生率明顯減少。可見，標準劑量的NOAC比華法林更有效、更安全，而低劑量的NOAC與華法林的有效性一致，但也更安全。相比於非亞洲人群，NOAC減少亞洲人群血栓栓塞、大出血及顱內出血的作用更加顯著，故認為NOAC特別適用於亞洲房顫患者。鑑於其全面的臨床獲益，國內外指南一致推薦，NVAF患者腦卒中預防的抗凝治療首選NOAC[1-3]。
高齡患者常伴有高血壓、糖尿病、肝腎功能不全等慢性病，具有更高的出血風險，但與年輕人相比，有效抗凝可帶來更大的獲益，因此需進行血栓栓塞及出血風險評分，充分評估風險獲益比，指南推薦CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性和≥3分的女性房顫患者應長期接受抗凝治療，CHA2DS2-VASc評分為1分的男性和為2分的女性患者也可接受抗凝治療。由於NOAC相較於華法林更能顯著降低高齡患者缺血性卒中及出血事件的風險，因此，指南推薦75歲以上的NVAF患者初始抗凝治療首選NOAC，建議使用達比加群110 mg 2次/d，利伐沙班15 mg 1次/d，阿哌沙班2.5 mg 2次/d，依度沙班30 mg 1次/d，同時根據腎功能情況調整藥物劑量，若肌酐清除率<30 ml/min，不建議使用達比加群，可慎用Xa因子抑制劑，若肌酐清除率<15 ml/min，無論是否透析，均不建議使用NOAC。對於肝功能不全的患者，Child-Pugh C級不建議使用NOAC，B級可慎用達比加群或阿哌沙班，A級則無需調整劑量。患者如果需要在華法林與NOAC之間更換，應在保持抗凝作用的同時最大限度減少出血風險，若將華法林轉換為NOAC，可先停用華法林，在INR<2.0時立即換用NOAC，而若將NOAC換用至華法林，需短期聯合應用兩種藥物，待INR>2.0後再停用NOAC，同時調整華法林劑量直至INR達標。最後，應避免單獨應用抗血小板藥物預防房顫的血栓栓塞事件，同時避免NOAC用於中度以上二尖瓣狹窄及機械瓣置換術後的房顫患者。
2 NOAC在NVAF特殊人群的
應用
2.1 NVAF合併ACS或PCI術後應用NOAC
目前，指南建議合併急性冠脈綜合徵(acute coronary syndrome，ACS)或接受經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary syndrome，PCI)治療的NVAF患者應在短期內採用口服抗凝藥及雙聯抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)的三聯抗栓方案，根據患者的缺血及出血風險，可在1至6個月後過渡至雙聯抗栓治療(口服抗凝藥及單一抗血小板藥物)，並維持至1年，此後若無新的缺血事件發生，可長期單用口服抗凝治療[1-3]。
新近發表的研究為NOAC用於NVAF患者PCI術後的抗栓治療提供了強有力的證據支持。在RE-DUAL研究中，患者隨機分配至達比加群110 mg 2次/d＋P2Y12抑制劑組、達比加群150 mg 2次/d＋P2Y12抑制劑組、或華法林＋ DAPT組，結果顯示，3組心血管死亡、心肌梗死、腦卒中及非計劃血運重建的發生率均無顯著差異，而兩種不同劑量的達比加群組較華法林組顯著減少了出血事件的發生。PIONEER AF-PCI研究將患者隨機分為利伐沙班15 mg 1次/d＋氯吡格雷組、利伐沙班2.5 mg 2次/d＋DAPT組、或華法林＋DAPT組，隨訪發現，3組心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的發生率無顯著差異，而兩個利伐沙班組較華法林組可顯著降低出血事件的發生率。近期公佈的AUGUSTUS研究證實，阿哌沙班5 mg 2次/d＋P2Y12抑制劑的雙聯抗栓方案與華法林＋DAPT相比，患者缺血事件發生率無顯著差異，而出血風險顯著降低。ENTRUST-AF PCI研究進一步證實，相比於華法林＋DAPT三聯抗栓方案，依度沙班60 mg 1次/d＋P2Y12抑制劑不增加心腦血管事件風險，兩組出血事件的發生風險亦無顯著性差異。一項納入這四項研究、總計10 234例患者的薈萃分析顯示，與以華法林為基礎的三聯抗栓治療相比，NOAC與P2Y12抑制劑聯用不增加主要缺血風險，同時可顯著減低出血風險，提示該方案具備良好的抗栓療效，且安全性更高。
基於上述結果，Angiolillo等建議NVAF患者合併ACS或PCI術後的抗凝治療應採用NOAC＋P2Y12抑制劑的雙聯抗栓治療，且老年患者從中的獲益尤為顯著。若患者合併高缺血和低出血風險，可短期應用三聯療法，隨後改為NOAC＋P2Y12抑制劑的雙聯抗栓方案，其中，抗凝治療應貫穿始終，以預防缺血事件的發生。目前，NOAC與P2Y12抑制劑聯合抗栓的臨床依據仍在積累中，未來或有望寫入指南，進而為患者帶來更多的臨床淨獲益。
2.2 NVAF患者缺血性卒中後應用NOAC
NVAF患者發生短暫性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中後應進行多學科評估，權衡缺血與出血風險，並在影像學檢查排除腦出血後，根據腦梗死麵積大小和卒中的嚴重程度而決定何時啟動抗凝治療。目前指南推薦"1－3－6－12"d抗凝原則[1-3]：若患者為TIA，可在第一天服用抗凝藥物；若患者為輕度缺血性腦卒中(NIHSS評分<8分)，3 d後開始抗凝治療；若為中度卒中(NIHSS 8～16分)，6 d後啟用抗凝藥；若為重度卒中(NIHSS>16分)，則在12 d後開始。抗凝期間需複查腦部影像學以排除缺血性腦卒中向出血轉化。
2.3 NVAF患者圍術期中斷NOAC治療
NVAF患者在圍術期可能需要暫時中斷抗凝治療，術前應根據手術的出血風險及腎功能狀態決定NOAC的停用時間。對於淺表的手術，無須中斷NOAC治療。若腎功能正常且出血風險低(如內鏡活檢、冠狀動脈造影等)，術前至少1 d停藥，若出血風險高(如胸外科手術、腹部手術等)，術前至少2 d停藥。若腎功能減低，術前停藥時間亦相應延長。若手術出血風險低危，術後24 h後可重啟NOAC抗凝治療。若出血風險高危，可於術後48～72 h重啟抗凝治療。此外，NOAC起效迅速，量效關係明確，圍術期間無須常規予低分子肝素橋接治療。
3 NOAC在冠心病抗栓治療中的
應用
近年來，多靶點強化抗栓治療成為冠心病研究領域的新熱點，多項研究探討了冠心病患者聯合應用抗血小板藥物及NOAC的有效性及安全性。其中，RE-DEEM研究證實ACS患者在DAPT基礎上加用達比加群不會減少心血管複合終點事件的發生率，且達比加群會呈劑量依賴性增加患者的出血風險。APPRAISE-2研究發現，聯合使用DAPT及阿哌沙班同樣不減低缺血風險，反而增加出血事件的發生。隨後的ATLAS ACS-2-TIMI 51研究證實，ACS患者在DAPT基礎上使用2.5 mg 2次/d或5 mg 2次/d的利伐沙班可顯著減少死亡、心肌梗死或腦卒中等複合終點的發生，同時不增加致死性出血的風險。近期重磅發表的COMPASS研究進一步證實，對於穩定性冠心病患者，相比於阿司匹林單藥治療，低劑量利伐沙班(2.5 mg 2次/d)聯合阿司匹林可顯著減低心血管死亡、卒中或心肌梗死的發生，聯合治療儘管會增加出血風險，但兩組患者顱內出血或致死性出血的發生率無顯著差異。不過，在亞組分析中，聯合抗栓治療的獲益隨年齡增加而呈逐漸遞減趨勢，對於75歲及以上患者，聯合用藥的抗栓療效與阿司匹林單藥治療相似，同時會增加出血風險，致使其心腦血管淨獲益不再顯著。
目前，在NOAC中，僅有利伐沙班在冠心病治療中展現出了良好前景，但利伐沙班在老年冠心病患者抗栓治療中的應用仍有待進一步研究證實。
4 NOAC在靜脈血栓栓塞症
預防及治療中的應用
靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，抗凝治療是預防和治療VTE的基石。一系列研究證實NOAC預防全髖關節或膝關節置換術後VTE的療效及安全性均不劣於伊諾肝素。針對NOAC治療急性VTE療效的RE-COVER研究(達比加群)、EINSTEIN研究(利伐沙班)、AMPLIFY研究(阿哌沙班)及Hokusai-VTE研究(依度沙班)則證實，NOAC治療VTE的抗凝效果及出血風險較華法林相當或優於華法林。真實世界的註冊研究同樣表明，NOAC相較於華法林能夠有效治療急性DVT或PE，預防VTE復發，安全性良好。基於此，2016年美國胸科醫師學院提出，對於不伴發腫瘤的VTE長期抗凝治療，建議優先使用NOAC[5]。
5 NOAC相關出血的
預防與管理
所有房顫患者行抗凝治療前應採用HAS-BLED評分進行出血危險評估，並識別和糾正可逆的出血危險因素。若出現NOAC相關出血，應首先評估出血部位、嚴重程度、最後一次服藥時間等。出血程度可分為輕微出血(如皮膚小瘀斑)、中度出血(肉眼血尿、自發大片瘀斑等)和嚴重出血(如顱內出血、腹膜後出血以及導致血流動力學不穩定的出血)[1-3]。輕微出血者可予支持治療，NOAC停藥12～24 h後凝血功能即可改善。中度出血者需立即查找出血原因，必要時可予補液、成分輸血等治療。發生嚴重大出血時應給予特異性拮抗劑即刻逆轉NOAC的抗凝作用，其中，依達賽珠單抗(Idarucizumab)為靜脈注射的人源性單克隆抗體片段，在緊急情況下可快速、持續、安全地逆轉達比加群抗凝效應，且不增加血栓風險。Andexanet Alfa為改良重組的人Xa因子，但無催化凝血活性，能夠迅速而顯著逆轉Xa因子抑制劑的抗凝作用，達到止血目的。目前，這兩種拮抗劑已獲美國FDA批准上市。若無特異性拮抗劑，可給予凝血酶原複合物糾正凝血異常。出血停止後，需針對出血的誘因進行相應治療，並仔細權衡血栓栓塞和再發出血的風險，從而決定是否恢復抗凝治療。但如果發生了危及生命的大出血，不宜再啟動抗凝治療。
6 高齡患者抗栓治療
需面臨的問題
血栓栓塞性疾病在我國老年人中的發病率不斷增加，而高齡患者的基礎疾病多、心血管危險因素多、合併用藥多、依從性差、高出血和缺血風險並存，這無疑是對老年患者規範化抗凝治療的嚴峻考驗。隨著新藥的問世，NOAC已然開啟了抗凝治療的新篇章，但其在老年患者的應用仍面臨不少挑戰。第一，我國仍有很多高風險的房顫患者並未啟動抗凝治療，其主要原因可能在於患者及醫生對血栓栓塞危害的認識不足，以及對抗凝治療增加出血風險的擔憂。其實，只要正確掌握適應證、動態評估栓塞及出血風險、綜合管理、嚴密監測，房顫患者抗凝治療的獲益就會遠超過其風險。第二，NOAC在房顫患者中的使用比例不高。華法林的藥代動力學及藥效學受遺傳、藥物、飲食、各種疾病狀態等諸多因素影響，且需頻繁監測凝血指標、反覆調整劑量，而NOAC克服了華法林的缺點，使用簡便，抗栓療效確切，且更加安全，表1總結了4種NOAC的藥代動力學參數及適應證。然而，NOAC價格昂貴，而且需要長期甚至終身服用，不少患者無法負擔其高昂費用，相對而言，華法林具有明顯的價格優勢。如果醫患能夠共同管理、有效監測，華法林仍然是一線好藥。第三，患者的用藥依從性。NOAC半衰期短，24 h內即可代謝完全，而對於需要看護的老年患者，如果經常忘記服藥或擅自減少用藥量反而會增加血栓形成的風險。因此，必須加強宣教，保證患者按時服藥，以免因藥效下降而發生血栓栓塞。第四，個體化用藥原則。高齡患者的臟器功能會逐漸衰退，而肝腎功能不全會導致藥物經肝代謝能力下降、腎排洩能力減少，從而引起藥物過量或蓄積。因此，高齡患者建議予低劑量NOAC，同時根據肝腎功能調整藥物劑量[6]。此外，對於房顫特殊人群(如行PCI治療等)，臨床醫生需要充分評估缺血與出血風險，並考慮獲益風險比，從而為高齡患者提供最佳的治療方案。
表1 NOAC的藥代動力學參數及適應證
注：利伐沙班需與食物同服；H2B：H2受體拮抗劑；PPI：質子泵抑制劑；NVAF：非瓣膜性房顫；VTE：靜脈血栓栓塞症；ACS：急性冠狀動脈綜合徵；SCAD：穩定性冠心病；PAD：外周動脈疾病
7
小結
縱觀抗凝藥物的發展歷程，似乎一直在朝著"單靶點、直接、方便、有效、安全"的目標前進。自2008年達比加群正式上市、利伐沙班進入臨床研究，抗凝治療也就此進入了後華法林時代。隨著臨床研究的積累，NOAC的適應證在不斷拓展，臨床前景十分可觀：NOAC完全可以取代華法林用於絕大部分NVAF患者血栓栓塞的預防，高齡患者更推薦首選NOAC；NOAC治療VTE安全有效，如利伐沙班可以直接取代低分子肝素和華法林用於急性VTE的初始治療以及之後的維持治療；NOAC＋P2Y12抑制劑雙聯治療已成為NVAF患者合併ACS或PCI術後抗栓方案的新潮流；低劑量利伐沙班聯合阿司匹林已被美國FDA批准用於動脈粥樣硬化性心血管疾病的二級預防。從長遠看，我國合併血栓栓塞性疾病的老年患者會不斷增加，而NOAC在高齡患者中的規範化使用仍需進一步實踐和推廣。以NOAC為代表的抗凝時代已經來臨，它體現著當下的熱點，但遠不是終點，我們相信，未來會有更安全有效的藥物以及更優化的治療策略，以期為患者帶來更大獲益。
參考文獻
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本文來源
俞夢越. 新型口服抗凝藥在老年患者中的應用[J]. 中國心血管雜誌, 2020, 25(1): 4-8. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2020.01.002.
