4 月 22 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：脂肪组织菌群，肥胖，糖尿病，菌群代谢物，限菌小鼠，菌群药物临床，吲哚信号，功能性胃肠病。
脂肪组织存在菌群再添新证，与肥胖和糖尿病的炎症相关
Gut——[17.943]
① 纳入75名肥胖者，部分患2型糖尿病（T2D），在血液以及多种脂肪组织（AT）中鉴定出细菌DNA，浓度范围为0.1-5 pg/μg，并用荧光原位杂交方法确定是活菌；② 变形菌和厚壁菌是AT中的优势细菌，肠系膜AT是细菌移位的主要部位，其细菌多样性在几个组织中最高；③ AT细菌数量与免疫细胞浸润、炎症和代谢指标相关；④ T2D和非T2D者的组织菌群组成不同，与全身和组织特异性炎症标志物等临床指标相关；⑤ 细菌DNA可刺激脂肪细胞在体外表达TNFα和IL6。
【主编评语】
动物研究显示，“肠漏”及其相关的菌群移位，可能是促进代谢疾病的一种机制。最近在Nature Metabolism上发表的一项研究也显示，肥胖患者的不同脂肪组织中存在细菌DNA（查看文章）。《Gut》发表的一项最新研究，经严格的实验设计和生物信息学处理以排除污染干扰，进一步提供了脂肪组织中存在菌群的证据。研究者认为，这些菌群可能主要源自肠道，在触发和维持脂肪组织亚临床炎症中有重要作用，影响肥胖者的代谢健康。（@mildbreeze）
【原文信息】
Adipose tissue derived bacteria are associated with inflammation in obesity and type 2 diabetes
2020-04-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320118
西北农林科技大学：尿石素A抗肥胖作用的分子机制
PLoS Biology——[8.386]
① 尿石素A（UA）可预防遗传型和高脂饮食（HFD）诱导的肥胖以及HFD诱导的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、系统性炎症和肝脂肪变性，且无副作用；② UA通过促进褐色脂肪组织（BAT）产热，诱导白色脂肪组织（WAT）褐变，增加能量消耗；③ UA通过促进BAT和腹股沟脂肪组织中三碘甲状腺素合成发挥作用；④ 利用丙硫氧嘧啶（PTU）阻断甲状腺激素生成时，UA失去其有益作用；⑤ 给PTU处理小鼠补充外源性四碘甲状腺素，可恢复UA的有益作用。
【主编评语】
肥胖会导致糖尿病、脂肪肝、心血管病等多种健康问题。基于饮食、运动以及生活习惯调整的减重方式无法长期抑制肥胖，而药物减肥又可能给人体带来强烈的副作用。西北农林科技大学的研究人员在《PLoS Biology》发布的一项研究发现，源于石榴、浆果、坚果等食物中的一类化合物鞣花单宁经肠道微生物代谢生成的尿石素A能够有效预防并逆转由高脂饮食造成的肥胖，改善代谢功能，且无副作用。该研究为治疗人类肥胖及其相关代谢紊乱提供了巨大的希望。（@EADGBE）
【原文信息】
Urolithin A exerts antiobesity effects through enhancing adipose tissue thermogenesis in mice
2020-03-27, doi: 10.1371/journal.pbio.3000688
东南大学：肠道菌群失调破坏胆固醇稳态，促糖尿病肾病
Theranostics——[8.063]
① 抗生素破坏糖尿病肾病（DN）大鼠肠道微生物，降低其血清乙酸盐水平及肾脏胆固醇含量，显著缓解蛋白尿和肾小管间质损伤；② 细胞试验表明，乙酸盐上调G蛋白偶联受体43（GPR43）表达，显著增加人肾皮质近曲小管上皮细胞中胆固醇的积累；③ 同时，GPR43 siRNA通过降低胆固醇合成和吸收相关蛋白的表达，抑制HK-2 细胞中乙酸盐介导的胆固醇稳态失调；④ 粪菌移植也可抑制DN大鼠胆固醇稳态破坏，有效降低大鼠血清乙酸盐水平，减轻肾小管间质损伤。
【主编评语】
来自东南大学Kun Ling Ma团队的这项研究，采用了抗生素处理大鼠模型和细胞实验相结合的研究方法，发现乙酸盐通过GPR43影响胆固醇稳态，进而缓解糖尿病肾病的肾小管间质损伤。文章认为，重塑肠道菌群可能成为糖尿病肾病新的预防和治疗方式。（@兵兵）
【原文信息】
Dysbiosis of intestinal microbiota mediates tubulointerstitial injury in diabetic nephropathy via the disruption of cholesterol homeostasis
2020-03-03, doi: 10.7150/thno.40571
抗糖尿病治疗助力肠道菌群恢复如初
mSystems——[6.519]
① 纳入印度102名前驱糖尿病患者(PreDM)、新发糖尿病患者(NewDM)、糖尿病抗糖尿病治疗患者(KnownDM)和健康者(ND)进行回顾性研究；② 相比ND，PreDMs肠道菌群多样性无显著差异；③ NewDM肠道菌群丰度和多样性显著变化：Akk菌、劳特氏菌、瘤胃球菌属丰度显著下降，乳酸菌属丰度增加；④ KnownDM巨球菌、埃希氏杆菌和氨基酸球菌属丰度增加，萨特氏菌属丰度降低，乳酸菌属丰度恢复ND水平；在抗糖尿病治疗后，肠道菌群多样性有向ND恢复的趋势。
【主编评语】
研究纳入印度102名前驱糖尿病患者(PreDM)、新发糖尿病患者(NewDM)、糖尿病抗糖尿病治疗患者(KnownDM)和健康者(ND)进行回顾性研究。研究结果显示，与ND相比，NewDM患者的菌群差异最显著。且KnownDM经过抗糖尿病治疗后，肠道菌群多样性有向ND恢复的趋势。在不同的糖尿病病理状态下，深入了解肠道菌群的转化及其与血浆标志物的相关性，可能为糖尿病的干预治疗提供新的思路。（@兵兵）
【原文信息】
The Gut Microbial Diversity of Newly Diagnosed Diabetics but Not of Prediabetics Is Significantly Different from That of Healthy Nondiabetics
2020-03-31, doi: 10.1128/mSystems.00578-19
定植人类粪菌的小鼠，其肠道菌群与人的相似度有多高？
ISME Journal——[9.493]
① 从16S数据中可识别序列变异（SV），用于确定定植于无菌小鼠中的供体细菌类群；② 用8名受试者的粪便制备77份粪菌悬液，移植到153只无菌小鼠体内；③ 粪菌悬液保留了71.85±7.64%的粪便样本SV，二者的菌群组成有较高的相关性；④ 但只有42.15±9.95%的SV成功地从粪菌悬液中转移到相应的受体小鼠，其中厚壁菌的转移率特别低，且供体和受体之间的SV丰度相关性较差；⑤ 报告标准化的转移率和探索新的动物模型，对理解肠道菌群与疾病间的关系很重要。
【主编评语】
将人体菌群移植给无菌小鼠，是研究菌群与疾病关系的重要试验手段。《ISME Journal》发表的一项最新研究，通过分析序列变异（sequence variant）数据，来确定哪些供体细菌成功植入到受体小鼠中。结果表明，受体小鼠的菌群仅能在一定程度上反映供体菌群的组成。这些发现再次提示人们，动物模型中得到的结论能否直接外推到人体，需要打个问号。（@mildbreeze）
【原文信息】
Sequence variant analysis reveals poor correlations in microbial taxonomic abundance between humans and mice after gnotobiotic transfer
2020-04-20, doi: 10.1038/s41396-020-0645-z
菌群药物SER-109的2期临床结果
Clinical Infectious Diseases——[9.055]
① 纳入89名复发性艰难梭菌感染患者（67%为女性）进行随机双盲对照试验，按2:1的比例接受单剂量SER-109或安慰剂治疗；② SER-109组的艰难梭菌感染复发（rCDI）率低于安慰剂组，分别为44.1%和53.3%，但无统计学意义；③ 在65岁以上的患者中，SER-109组的rCDI率显著降低（45.2% vs 80%），但在65岁以下的受试者中无显著差异；④ SER-109的成功定殖与感染无复发和次级胆汁酸浓度增高相关；⑤ 2期试验的剂量是次优的，不良事件严重程度为轻度至中度。
【主编评语】
Seres Therapeutics公司开发的菌群药物SER-109，是从健康人类供体中纯化的细菌孢子制剂，已进入治疗复发性艰难梭菌感染的临床研究阶段，在1期临床的开放性研究中可降低艰难梭菌感染的复发率。然而，《Clinical Infectious Diseases》上报道的2期双盲临床试验结果表明，该药物在并未能够显著降低患者的复发率，虽然在特定人群中（65岁以上），该药物表现出了显著的疗效。进一步分析发现，2期临床结果不理想的原因可能是剂量并未达到最优，在未来的3期临床试验中可能需要更高的剂量。（@szx）
【原文信息】
SER-109, an Investigational Microbiome Drug to Reduce Recurrence after Clostridioides difficile infection: Lessons Learned from a Phase 2 Trial
2020-04-07, doi: 10.1093/cid/ciaa387/5817059
Cell子刊：细菌产生的“吲哚因子”，介导跨界防御应答
Cell Chemical Biology——[6.762]
① 比较大肠杆菌BW25113和转氨酶（aspC和tyrB）突变体代谢图谱，鉴定到5种吲哚类代谢产物，其中一种或几种广泛存在于其他细菌以及小鼠粪便样品；② 细菌氧化还原应激促进该类代谢产物合成；③ 该类物质能促进形成耐药的大肠杆菌持留菌；④ 在拟南芥-假单胞菌模型中，植物以趋同进化的方式产生吲哚类化合物，该类物质在激活植物固有免疫方面的表现优于植物防御性代谢产物；⑤ 细菌吲哚类代谢产物激活人芳基烃受体，诱导B淋巴细胞分泌IL-6细胞因子。
【主编评语】
人体肠道细菌可产生的上万种小分子物质，虽然某些物质可影响肠道菌群组成和功能并调节宿主免疫，但大多数都是功能未知的。发表在《Cell Chemical Biology》上的文章对特定吲哚类物质（indolokine，“吲哚因子”）的功能进行了深入研究，发现该类物质广泛存在于不同细菌和小鼠粪便中，并可促进细菌耐药细胞形成、激活植物防御反应及人免疫反应。该研究将细胞应激诱导的代谢产物与细菌、植物和人类的防御反应联系起来，表明生物界存在着相对保守的防御策略。（@EADGBE）
【原文信息】
Cellular Stress Upregulates Indole Signaling Metabolites in Escherichia coli
2020-04-02, doi: 10.1016/j.chembiol.2020.03.003
Nature Reviews：肠易激综合征的全球负担（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 各国的IBS患病率不同，美国、俄罗斯及南美地区的患病率较高；② IBS可降低患者生活质量，造成直接或间接的经济损失；③ IBS发病机制复杂，遗传、饮食及菌群等IBS风险因素的作用受到地理因素影响；④ 在过去的30年间，IBS的诊断标准不断更新，最新的Rome IV标准于2016年提出，不同国家对于Rome标准的认知与使用有所差异；⑤ 随着发展中国家逐渐开始适应西式饮食及生活习惯，IBS的患病率可能随之上升，这种上升趋势也反映了对该疾病的意识增强。
【主编评语】
肠易激综合征（IBS）是最常见的肠-脑互作失调疾病之一，预计全球患病率约10%。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上发表的一篇综述文章，描述总结了IBS的发病机制、风险因素、全球患病率，以及IBS可能造成的社会经济负担，同时对IBS未来的全球发展趋势、研究方向、患者管理等进行了展望及预测。（@szx）
【原文信息】
Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors
2020-04-14, doi: 10.1038/s41575-020-0286-8
功能性胃肠病的全球患病率及负担
Gastroenterology——[19.233]
① 通过网络及面谈的方式，对33个国家的22种功能性胃肠病的患病率及相关因素进行调查研究；② 共收到73076份成年受试者的回答，其中49.5%为女性；③ 在通过网络及面谈进行调查的受试者中，至少符合一种功能性胃肠病的诊断标准的比例分别为40.7%及20.9%；④ 两种调查方式中，女性的功能性胃肠病患病率均高于男性，使用Rome IV标准诊断出的IBS患病率均低于Rome III标准；⑤ 功能性胃肠病与生活质量的降低及更频繁的就医相关。
【主编评语】
来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，对来自33个国家的超过7万名受试者进行了网络或面对面的问卷调查，发现全球范围内的功能性胃肠病患病率可能超过40%，而女性的功能性胃肠病患病率高于男性。（@szx）
【原文信息】
Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study
2020-04-12, doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.014
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，王文东，FU，this little piggy，爱吃番茄的Mona，szx
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