勞拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK抑制劑，對目前已知的幾乎所有ALK耐藥突變(除L1198F突變外)均有效，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。
但是對於ROS1 G2032K的這種新突變，其治療結果並不是那麼樂觀，而根據湖南省腫瘤醫院前兩天在《Lung Cancer》發表了一篇論文，名為《A novel ROS1 G2032 K missense mutation mediates lorlatinib resistance in a patient with ROS1-rearranged lung adenocarcinoma but responds to nab-paclitaxel plus pembrolizumab》（新型ROS1 G2032 K錯義突變勞拉替尼耐藥，而蛋白結合紫杉醇+帕博利珠單抗有效），文中介紹了白紫+k藥對ROS1 G2032K這種新的突變具有療效。
多線用藥，多次惡化
這是一名53歲的中年男性患者，之前被診斷為IV期(T1N3M1)肺腺癌，並伴有多發性鎖骨上腫塊和腦轉移。這是一個晚期的肺癌患者，加上腦轉移，確診時的情況無疑是比較糟糕的。
醫生根據病情依次使用了以下幾種藥物進行治療：
① 克唑替尼：口服250毫克，每天兩次，獲得部分緩解（PR）；與此同時，他還接受了全腦放療(30Gy/15次)，以解決腦部病變。在8個月的克唑替尼治療後，雖然他的原發病灶仍然穩定，但由於腦結節的數量和大小的增加，他被評估為進展性疾病（PD）。
② 隨後接受培美曲塞（500 mg/㎡）、卡鉑（AUC=4.25）聯合貝伐珠單抗（15 mg/kg）治療，共4個週期，之後用培美曲塞加貝伐珠單抗進行維持性治療，共10個週期。在11個月後，他的腦部病變再次惡化。
③ 再接受恩曲替尼(口服，600毫克/每天一次），加上貝伐珠單抗（15毫克/公斤）治療；在4個月後也因腦轉移的病變而未見成效，但所有顱外病變仍保持穩定（圖1，第一列）。
圖1：不同時期的腦部MRI和CT
通過淋巴結活檢，新一代測序（NGS）分析鑑定發現結果為CD74-ROS1重排（如圖2）。
圖2：NGS分析鑑定為CD74-ROS1重排
④ 進而勞拉替尼（100 mg，每日一次）作為四線治療；接受勞拉替尼治療，患者病情穩定了5個月，之後肺癌原發灶和腦轉移灶出現了繼續惡化（圖1，第二列）。
白紫+K藥，方案很有效
在一系列治療都沒有得到明顯療效後，幸運的是，進一步進行血液樣本的NGS，檢測到ROS1 G2032K突變；這在基礎治療和勞拉替尼治療開始之前都不存在（圖2，第一列和第二列）。
在發現ROS1 G2032K突變後，改用蛋白結合紫杉醇（260 mg/m2）+帕博利珠單抗單抗（200 mg），觀察兩個週期後的部分緩解率（PR）。之後觀察到臨床症狀有所改善，原發灶和轉移灶都顯著縮小（圖1，第三列）；而且治療12周後，血清腫瘤標誌物也下降。
總結此案例，期待新未來
在這一系列的治療之後（圖3），患者的病情總算是得到了較好的緩解，回看這一路，我們也發現確實不容易。
圖3：病人的各種治療方法
從隨訪來看，蛋白結合紫杉醇+帕博利珠單抗單抗的這個方案耐受性良好，在治療過程中僅觀察到1級甲狀腺功能減退。截至2020年1月31日的這次隨訪，患者對免疫化療的反應持續了7個月。根據先前的研究數據，ROS1重排肺癌患者接受勞拉替尼治療的中位無進展生存期（PFS）為7.0個月，而該CD74-ROS1重排肺腺癌患者在5個月後才表現出對勞拉替尼的耐藥性，這也就表明了ROS1 G2032K這種突變對勞拉替尼具有抗藥性。
另外根據體外實驗，用不同劑量的勞拉替尼、恩曲替尼和克唑替尼來處理患者的CD74-ROS1重排、ROS1 G2032K突變的腫瘤細胞，測定其細胞相關活性。勞拉替尼、恩曲替尼和克唑替尼的半抑制濃度（IC50）分別為730.2 nm、812.1 nm和1546 nm，這也就表明腫瘤細胞對這些藥物耐藥（圖4）。
圖4：腫瘤細胞對不同藥物的反應率
癌度認為這個晚期肺腺癌患者在多線治療後仍未見成效絕對不僅僅是運氣。一方面這些都表明了該方案對ROS1 G2032K突變的肺癌治療具有一定的療效；另一方面這個案例報告也提供了由ROS1中一種新的G2032K錯義突變介導的勞拉替尼耐藥性的臨床前證據，這種聯合方案也可以被認為是ROS1突變的NSCLC患者在多個治療路線失敗後的一種治療選擇。隨著進一步的研究，我們期望這種治療策略進一步被證實，從而可以被早日用到攜帶這類突變的患者治療中。
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參考資料：
1.Zhou Yuling,Jiang Wenjuan,Zeng Liang et al. A novel ROS1 G2032 K missense mutation mediates lorlatinib resistance in a patient with ROS1-rearranged lung adenocarcinoma but responds to nab-paclitaxel plus pembrolizumab.[J] .Lung Cancer, 2020, 143: 55-59.
2.F. Guisier, N. Piton, M. Salaun, L. Thiberville, ROS1-rearranged NSCLC With Secondary Resistance Mutation: Case Report and Current Perspectives, Clin Lung Cancer 20(6) (2019) e593-e596.
